Madrid
El cerebro es el órgano más rodeado de misterio del cuerpo humano. Se puede localizar un tumor, conocer qué le pasa exactamente al cuerpo cuando se padece cáncer y hacer un seguimiento del mismo; también es posible trazar el camino de lo que sucede en el corazón durante un infarto o en el riñón ante una insuficiencia renal. Pero aún se desconoce qué mecanismos conducen exactamente al cerebro a desarrollar Alzheimer, lo que lleva a un vacío de tratamientos eficaces.
Sin embargo, esta situación está a punto de cambiar. En estos momentos se está produciendo una revolución que impactará en todos los aspectos de la enfermedad. En primer lugar, se está avanzando rápidamente en diagnóstico precoz, lo que ayudará para progresar en la segunda clave: un cambio de paradigma en la investigación que se está materializando en nuevos tratamientos.
"Estamos en un buen momento para el Alzheimer", celebra el neurólogo experto en demencias y director científico de la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), Pascual Sánchez. La Fundación no es un centro científico al uso: combina una residencia de ancianos con demencia con la investigación más puntera, haciendo un seguimiento exhaustivo de cada paciente. Cuando estos fallecen, se analiza su cerebro dentro del propio centro, que cuenta con uno de los mayores bancos de cerebros de Europa.
A nivel internacional, la institución está muy relacionada con los avances en la detección temprana y en los tratamientos que se están produciendo. El primer gran hito en Alzheimer de los últimos tiempos, y en el que la Fundación CIEN ha participado de manera activa, ha sido la posibilidad de detectar la enfermedad con un simple análisis de sangre en personas con síntomas. En concreto, el centro lidera el proyecto más grande que hay de biomarcadores de plasma en España, el SCAP-AD, que se centra en testar en una gran población estos marcadores en sangre.
Sánchez-Juan augura que el desarrollo de los marcadores en sangre llegará a los pacientes "dentro de nada". "Probablemente el año que viene ya se apruebe el primero en Estados Unidos para su uso clínico. Esto ya está aquí y va a facilitar mucho más el diagnóstico en personas con síntomas", insiste en declaraciones a este periódico.
Hasta la fecha, esto no era posible, pues era necesario llegar a la autopsia para realmente acceder al diagnóstico. La detección de la enfermedad sigue siendo clínica en la mayor parte de España y de Europa, es decir, se asume la enfermedad ante la aparición de ciertos síntomas, pero no es posible hacer una confirmación completa. De hecho, a día de hoy, el diagnóstico clínico se equivoca en más de un 30% de los casos.
Por eso, desde hace un tiempo, se intenta diagnosticar la enfermedad a través de otras herramientas, como la presencia de biomarcadores. Pero, para detectarlos, actualmente, es necesario hacer una punción lumbar o un PET, esto es, una prueba de medicina nuclear para ver las proteínas que se relacionan con el Alzheimer. Sin embargo, estas pruebas no se usan de forma generalizada, pues solo están disponibles en los centros de referencia, centros académicos y hospitales con unidades de demencia. Y lo cierto es que es complicado que estas pruebas sean escalables, tal y como destaca Sánchez-Juan.
Diagnosticar el Alzheimer en un centro de salud
"El PET es caro y la punción lumbar requiere hacer un pinchazo en la columna, lo que tira para atrás a pacientes y médicos. También necesitas cierta infraestructura, porque el paciente tiene que quedarse una mañana, y no es tan sencillo", señala el experto en demencias. Sin embargo, diagnosticar la enfermedad a través de un análisis de sangre supone una completa transformación, porque se podría hacer en un centro de salud.
Cada vez hay más marcadores que se pueden encontrar en el plasma. Uno de ellos, investigado por este centro, es la proteína GFAP, que está asociada al Alzheimer, pero que hasta ahora no se sabía muy bien a qué tipo de fenómeno de la enfermedad se vinculaba. "Hemos sido capaces de relacionarla con la activación de unas células que se llaman astrocitos, que se asocian a la respuesta inflamatoria. Porque podemos ver los niveles de esa proteína antes de morir el paciente y ver qué significa en el cerebro tener estos niveles altos", comenta el científico.
Por tanto, la principal novedad que aporta este estudio es la demostración de que la GFAP, medida en plasma, es mejor que la medida en líquido cefalorraquídeo para determinar, con más precisión y de forma menos invasiva, en qué punto de la enfermedad se encuentra la persona afectada. Todo ello implica que los astrocitos pueden ser una diana terapéutica muy prometedora en la búsqueda de tratamientos para esta enfermedad.
Este cambio en la concepción de la enfermedad, verlo como algo más complejo, estudiar estas rutas y el desarrollo técnico de los marcadores de plasma va a llevar a muchos avances en tratamiento, pues los biomarcadores facilitan mucho más los ensayos clínicos. "Ahora tenemos un proxy de la enfermedad y, si un fármaco baja los biomarcadores, está contrarrestando la patología y los síntomas irán mejorando", detalla.
Predecir la demencia a través del lenguaje
Pero no todas las novedades residen en conseguir un diagnóstico certero a través de la sangre. El habla puede evidenciar que una persona padece Alzheimer mucho antes de un diagnóstico, e incluso mucho antes de la aparición de los primeros síntomas. Esta es la premisa de la que parte otra de las investigaciones en curso de la Fundación CIEN, que contará con la ayuda de inteligencia artificial.
Para ello, los pacientes o voluntarios deben describir una foto en un minuto de forma espontánea y, usando técnicas de machine learning, los investigadores distinguen entre la gente que está en riesgo de desarrollar Alzheimer de la que no.
"El lenguaje es algo muy complejo y que es muy sensible a problemas cognitivos. De hecho, todos los problemas cognitivos se reflejan en el lenguaje. Aunque los clínicos no seamos capaces de detectar cosas sutiles, tenemos una población muy grande y utilizamos técnicas de IA para encontrar patrones que primero hemos testado con el gold standard; es decir, la gente que sabemos que tienen marcadores de Alzheimer tiene este patrón, y la gente que sabemos que no, no lo tienen. Y luego esto lo aplicamos a una población amplia", recalca.
El proyecto, que llevaba un año de preparación, ha comenzado en 2024. Ya se han reclutado a los pacientes, que son personas sin demencia, que pueden tener o no problemas de memoria, pero no tienen una demencia detectada. "Esperamos que estos tests cognitivos nos den resultados muy sutiles en gente que no tiene los síntomas o no es consciente de que tiene los síntomas. El lenguaje ya empieza a chivarnos que algo está pasando", recalca.
Revolución en los tratamientos
Esta revolución en el diagnóstico aumentará la eficacia de los nuevos medicamentos que se están aprobando contra la enfermedad, ya que, cuanto más rápido se suministren, más efecto pueden hacer en cuanto a la reducción del deterioro cognitivo de la enfermedad.
Uno de estos tratamientos es el lecanemab, recién aprobado en Europa para las etapas precoces del Alzheimer. Se trata del primer medicamento capaz de ralentizar el deterioro cognitivo. Si bien ya lleva más de un año aprobado en Estados Unidos, habían pasado más de 20 años desde que Europa dio luz verde al último fármaco contra el Alzheimer.
A día de hoy, los tratamientos que se consumen en Europa son tratamientos sintomáticos, que no atacan a la diana del Alzheimer. Esta nueva generación de fármacos, en cambio, actúan contra una de las principales proteínas que se relacionan con la enfermedad, la beta amieloide. "Llevamos años sin un avance positivo en Alzheimer. Todos los fármacos que se aprobaban en fase clínica fracasaban, pero estamos en una temporada en la que hay dos, casi tres, que han sido claramente positivos, y que se han aprobado por la FDA, Japón y Reino Unido. En cartera hay muchos más", asegura el neurólogo.
El problema es que esta proteína no es la única causante de la enfermedad, y probablemente no sea suficiente con 'quitarla'. "Lo que se debe hacer, entonces, es tratar a los pacientes muy pronto, porque esta proteína amieloide es sobre todo importante al inicio y es la que desencadena todo lo que viene después", asegura.
Con estos fármacos, que son anticuerpos monoclonales, se ha estimado que en torno al 30% de la progresión de la enfermedad es más lenta comparada con los individuos que toman el placebo. También se ha demostrado que, si estos tratamientos se suministran en fases más tempranas de la enfermedad, se podría ralentizar el avance de la misma hasta en un 60%. "Es inaceptable que tengamos un 30% de errores, sobre todo porque, si vamos a aplicar estos tratamientos, va a ser imprescindible hacer un diagnóstico de precisión, ser capaces de diagnosticar a los pacientes de forma muy precoz y con la mayor especificad posible", añade.
Además del lecanemab, hay otros muchos que están ya muy cerca de llegar al paciente en Estados Unidos. De hecho, según el último informe de Phrma, la patronal estadounidense de la industria farmacéutica, actualmente hay más de 80 en investigación. Algunos de ellos van contra la otra proteína relacionada con la enfermedad, la tau, y también se están desarrollando terapias que modifican el material genético para cambiar eventos patogénicos de la enfermedad.
Terapias combinadas
La otra opción es la terapia combinada. Es decir, como para mejorar la evolución de la enfermedad no va a ser suficiente con eliminar solo la proteína ameloide, habrá que añadir otros que vayan en contra de la inflamación o la otra proteína, la proteína tau, que se relaciona más estrechamente con el deterioro cognitivo.
"Los fármacos antiamieloide apenas hacen nada sobre la proteína. Parece que en algunos casos se retrasa su acumulación, pero ni mucho menos desaparece. Sin embargo, con otros fármacos que se están desarrollando ahora, que son fármacos que disminuyen la expresión de tau, sí que se ha visto que la señal de cúmulo de esta proteína medido por el PET va disminuyendo. Hay esperanza: combinando varias terapias podremos ser mucho más efectivos", agrega.
En definitiva, con estos primeros medicamentos, la mejoría es "modesta", según Sánchez-Juan, pero "suponen un primer paso sobre el que cimentar todo lo que viene". "Probablemente, estos fármacos no van a ser suficientes, pero si los combinamos con otros vamos a ir ganando beneficios, y el impacto beneficioso sobre el curso de la enfermedad va a ser mayor", dice, comparando la situación con la del cáncer, donde la indicación terapéutica actual pasa por suministrar más de un fármaco al mismo tiempo.
"Hoy en día hemos asumido la complejidad de la enfermedad, de tal forma que ahora se está avanzando más, intentando no centrarse en una pieza concreta, como se hacía antes con el amieloide. Ahora entendemos que el problema va más allá de esa proteína. Ese es el principal avance. Nos hemos abierto a entender esta enfermedad de forma más compleja. Esto, como consecuencia, deriva en un mayor número de dianas terapéuticas", concluye.