Un nuevo tipo de inmunoterapia que ataca los cánceres de sangre agresivos muestra resultados prometedores junto con efectos secundarios manejables, según los resultados de un ensayo clínico internacional de fase 1/2 dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos). Los resultados del ensayo se publican en la revista 'Blood'.
En profundidad
El ensayo clínico evaluó la seguridad y eficacia de una innovadora inmunoterapia con células CAR-T, diseñada específicamente para atacar las células T cancerosas. Los participantes del ensayo habían sido diagnosticados con cánceres poco frecuentes (leucemia linfoblástica aguda de células T o linfoma linfoblástico de células T) y habían agotado sus opciones de tratamiento tras la ineficacia del tratamiento estándar. Con la nueva inmunoterapia, la mayoría de los pacientes del estudio que recibieron la dosis completa de células lograron la remisión completa del cáncer.
"Para los pacientes con estos cánceres raros y agresivos, que no tienen otras opciones, esto tiene el potencial de convertirse en un avance transformador en este campo", apunta el autor principal, el doctor John F. DiPersio, profesor de Medicina Virginia E. & Sam J. Golman en WashU Medicine, quien desarrolló la terapia inicialmente en su laboratorio de WashU Medicine. "El ensayo demostró una alta probabilidad de respuesta a la terapia e incluso de remisión. Este tratamiento con células CAR-T promete convertirse en una terapia puente para pacientes que de otro modo no serían elegibles para el trasplante de células madre, el único tratamiento potencialmente curativo para estos cánceres de la sangre".
Se necesitan estudios más amplios con más pacientes y un seguimiento más prolongado antes de que los investigadores puedan determinar si esta nueva terapia podría ser curativa por sí sola.
El ensayo actual incluyó a 28 pacientes adultos y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda de células T y linfoma linfoblástico de células T que reaparecieron tras varias líneas de tratamiento o que nunca respondieron al mismo. En EE. UU., se diagnostican anualmente alrededor de 1000 personas con estos cánceres. Si el cáncer no responde al tratamiento o reaparece tras el tratamiento inicial, los pacientes sobreviven solo seis meses, en promedio, y menos del 7 % sobrevive al cumplirse los cinco años.
Más detalles
La terapia, denominada WU-CART-007, fue desarrollada por Wugen, una startup de biotecnología de WashU fundada por DiPersio y otros investigadores de WashU Medicine, entre ellos el doctor Matthew Cooper, quien cofundó la compañía cuando era profesor de WashU Medicine y ahora es director científico de Wugen. El ensayo clínico se llevó a cabo en Australia, Europa y varios centros de Estados Unidos.
El diseño del ensayo incluyó una fase de escalada de dosis, que determinó la dosis recomendada de células terapéuticas que los pacientes recibirían en la segunda fase. La escalada de dosis ayuda a determinar la dosis máxima de células CAR-T que los pacientes pueden recibir sin que los efectos secundarios sean controlables. Trece pacientes recibieron la dosis completa de 900 millones de células CAR-T tras someterse a un procedimiento para eliminar sus propias células inmunitarias. Este procedimiento, denominado linfodepleción, reduce las células inmunitarias, lo que permite que las nuevas células T terapéuticas se establezcan y aumenten en número. Dos de estos pacientes fallecieron a causa del cáncer o de complicaciones del tratamiento, como infecciones, durante el período del estudio.
De 11 pacientes que pudieron ser evaluados después del tratamiento, la tasa de respuesta general fue del 91%, lo que significa que 10 pacientes no mostraron signos de cáncer después del tratamiento o su carga de células cancerosas se redujo significativamente. Ocho de los 11 pacientes (72,7%) lograron una remisión completa. Al cierre del estudio, seis pacientes sometidos a un trasplante permanecían en remisión, sin evidencia de enfermedad, entre seis y doce meses después.
"Estas tasas de respuesta y remisión, que oscilan entre el 70 % y el 90 % de los pacientes, son mucho más altas de lo que cabría esperar con el tratamiento estándar para este tipo de cáncer, que suele lograr la remisión solo en el 20 % al 40 % de los pacientes", afirma el doctor Armin Ghobadi, primer autor y autor correspondiente, profesor de medicina y director clínico del Centro de Inmunoterapia Génica y Celular de WashU Medicine. "Estas respuestas son notables porque los pacientes de este ensayo se habían quedado sin opciones. Presentaron cánceres muy agresivos que reaparecieron tras varias líneas de terapia, incluyendo varios que recayeron tras un trasplante previo de células madre".
La mayoría de los pacientes (88,5 %) experimentaron síndrome de liberación de citocinas como efecto secundario de la inmunoterapia, y estos casos fueron predominantemente leves o moderados. Este síndrome es un efecto secundario común de la terapia con células CAR-T que se produce cuando un gran número de células inmunitarias liberan sustancias químicas que provocan una respuesta inflamatoria generalizada. Alrededor del 19 % de los pacientes experimentaron un síndrome de liberación de citocinas más grave. Un pequeño número de pacientes experimentó efectos secundarios menos frecuentes, como síndrome de neurotoxicidad y enfermedad de injerto contra huésped de bajo grado. Los eventos adversos se controlaron con terapias adicionales.
A tener en cuenta
La inmunoterapia evaluada en el ensayo se considera una terapia celular CAR-T "universal" porque, gracias a la tecnología de edición genética CRISPR, puede producirse a partir de células donadas por cualquier persona sana y utilizarse para tratar a cualquier paciente con cáncer de células T. En cambio, las terapias celulares CAR-T aprobadas se adaptan a partir de las células inmunitarias del paciente. Las células deben recolectarse del paciente y enviarse a una planta de fabricación para su fabricación y posterior envío de regreso, un proceso que suele tardar entre tres y seis semanas. Por el contrario, las terapias celulares CAR-T universales pueden prepararse con antelación, almacenarse congeladas y estar disponibles de inmediato, lo que reduce considerablemente el tiempo de espera antes de que pueda comenzar la terapia.
Utilizando las herramientas de edición genética CRISPR, el proceso de producción elimina el receptor de células T de las células donantes, lo que reduce considerablemente el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped, en la que las células T del donante atacan el tejido sano. La eliminación de otro antígeno clave también impide que las células CAR-T se ataquen entre sí. Los tipos de cánceres raros en este estudio presentaron un desafío único: tanto las células terapéuticas como las cancerosas son células T, por lo que se deben tomar medidas para evitar que las células T terapéuticas se confundan entre sí con el cáncer y provoquen el fratricidio de las células CAR-T. Todas las demás terapias con células CAR-T aprobadas se dirigen a los cánceres de células B, que no presentan esta complicación de autodirección de las células T. Después de utilizar la edición genética CRISPR para modificar las células CAR-T y prevenir estos efectos secundarios perjudiciales, las células se modifican aún más para que se dirijan a una proteína llamada CD7 en la superficie de las células T cancerosas para luego destruir el cáncer.
"Ya está en marcha un ensayo clínico internacional más amplio de esta terapia", avanza DiPersio. "Primero debemos completar este ensayo más amplio, pero esperamos que esta terapia universal de células CAR-T pueda convertirse en un tratamiento aprobado para pacientes con cánceres de células T mortales".
