Un equipo internacional de científicos de la Universidad Queen Mary de Londres, del Instituto Francis Crick (ambos en Reino Unido) y la Universidad de Stanford (Estados Unidos) ha revelado cómo los anillos de ADN que flotan fuera de nuestros cromosomas, conocidos como ADN extracromosómico o ADNec, pueden impulsar el crecimiento de una gran proporción de glioblastomas, el cáncer cerebral más común y agresivo en adultos.
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Este descubrimiento podría abrir la puerta a nuevos enfoques, muy necesarios, para diagnosticar el glioblastoma de forma temprana, monitorizar su progreso y tratarlo con mayor eficacia.
Los hallazgos, publicados en 'Cancer Discovery', son los primeros en sugerir que los anillos de ADNc que contienen genes que impulsan el cáncer suelen aparecer en las primeras etapas del desarrollo del glioblastoma y, en algunos casos, incluso antes de que el tumor se haya formado completamente. Esta aparición temprana podría sentar las bases para el rápido crecimiento, la adaptabilidad y la resistencia al tratamiento del cáncer.
El glioblastoma es uno de los cánceres más difíciles de tratar, con una supervivencia media de unos 14 meses y escasas mejoras en las últimas décadas. Se necesitan urgentemente nuevos enfoques para una detección más temprana y un tratamiento más eficaz.
El ADNec se perfila como un factor potencialmente importante en muchos cánceres adultos y pediátricos, incluido el glioblastoma, pero su papel es complejo y misterioso. La iniciativa Cancer Grand Challenges, fundada por Cancer Research UK y el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, identificó la comprensión del ADNec como uno de los retos más complejos que enfrenta este campo actualmente.
En 2022, financiaron al equipo eDyNAmiC, un consorcio internacional interdisciplinario de 25 millones de dólares compuesto por expertos en cáncer, investigación clínica, biología evolutiva, informática y matemáticas, para descifrar el papel del ADNec e identificar maneras de abordarlo. El estudio actual supone un avance importante en el trabajo del equipo eDyNAmiC.
En su nuevo estudio, el equipo eDyNAmiC y sus colaboradores integraron datos genómicos y de imágenes de pacientes con glioblastoma con modelos computacionales avanzados de la evolución de los ecDNA en el espacio y el tiempo.
"Estudiamos los tumores de forma muy similar a como lo haría un arqueólogo. En lugar de tomar una sola muestra, excavamos varios yacimientos alrededor del tumor, lo que nos permitió construir modelos computacionales que describen su evolución. Simulamos millones de escenarios diferentes para reconstruir cómo surgieron, se propagaron e impulsaron la agresividad tumoral los primeros ADNc, lo que nos proporcionó una visión más clara de su origen y progresión", explica el doctor Benjamin Werner, autor principal y líder de grupo en el Instituto de Cáncer Barts de la Universidad Queen Mary de Londres.
El análisis reveló que la mayoría de los anillos de ADNc contenían EGFR, un potente gen que promueve el cáncer. El ADNc del EGFR apareció en las primeras etapas de la evolución del cáncer, incluso antes de la formación del tumor en algunos pacientes. Además, con frecuencia presentaba alteraciones adicionales, como la variante EGFR vIII, que hacían que el cáncer fuera más agresivo y resistente a las terapias.
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"Estos mecanismos sutiles muestran que podría existir una ventana de oportunidad para detectar y tratar la enfermedad entre la primera aparición del ADNc del EGFR y la aparición de estas variantes más agresivas", sugiere el doctor Magnus Haughey, investigador postdoctoral del grupo del doctor Werner y uno de los autores principales del artículo. "Si los científicos logran desarrollar una prueba fiable para detectar el ADNc del EGFR en etapas tempranas, por ejemplo, mediante un análisis de sangre, podrían intervenir antes de que la enfermedad se vuelva más difícil de tratar".
El estudio logró confirmar que el ADNc puede portar más de un gen canceroso a la vez, cada uno de los cuales puede influir de forma única en la evolución y la respuesta de los tumores al tratamiento. Esto resalta el valor potencial de adaptar los tratamientos según el perfil de ADNc de cada tumor.
Sin embargo, aún quedan muchos misterios por resolver. Los investigadores planean estudiar cómo los diferentes tratamientos afectan la cantidad y los tipos de ADNc en el glioblastoma. El equipo eDyNAmiC continuará investigando el papel del ADNc en diversos tipos de cáncer para descubrir nuevas oportunidades para diagnosticar cánceres de forma más temprana, rastrear su progreso con mayor precisión y diseñar tratamientos más inteligentes.
A tener en cuenta
Charlie Swanton, subdirector clínico y jefe del Laboratorio de Evolución del Cáncer e Inestabilidad Genómica del Instituto Francis Crick y médico jefe de Cancer Research UK, afirma: "Estos hallazgos sugieren que el ADNc no es solo un factor pasajero en el glioblastoma, sino un factor desencadenante temprano y potente de la enfermedad. Al rastrear cuándo y cómo surge el ADNc, abrimos la posibilidad de detectar el glioblastoma mucho antes e intervenir antes de que se vuelva tan agresivo y resistente al tratamiento".
De esta forma, estos hallazgos revelan una nueva e importante perspectiva sobre el papel del ADNc en el desarrollo y la progresión tumoral. Trabajos previos de nuestro equipo colaborativo y otros investigadores han demostrado que el ADNc puede surgir en las primeras etapas del desarrollo tumoral, incluso en la etapa de displasia de alto grado, y también puede surgir más tarde para impulsar la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento. Además, demuestran que, en el glioblastoma, existe un evento temprano impulsado por el ADNc que podría ser más abordable, lo que plantea la posibilidad de que el glioblastoma sea otro cáncer para el cual sea posible una detección e intervención tempranas basadas en el ADNc.