
El abanico de enfermedades raras está compuesto por entre 6.000 y 7.000 tipos diferentes. Algunas son más comunes que otras, como el ELA o la enfermedad de Crohn, sin embargo otras permanecen en la sombra. Alrededor de tres millones de españoles padecen esta clase de patologías y muchos presentan un diagnóstico tardío. De hecho, la mitad llegan a aguardar al menos cinco años para ponerle nombre a sus síntomas.
El diagnóstico de las enfermedades raras es un reto. La mayoría presentan causas genéticas, lo que significa que para su detección se realiza un estudio genético. Pero, el hecho de que sean muchas, diferentes y desconocidas dificulta a los médicos su detección. Además, los síntomas son abundantes y en varias ocasiones los facultativos no visualizan la posibilidad de que todos estén conectados.
El resultado de la ecuación es un diagnóstico tardío e incluso en algunos casos destaca por su ausencia. Normalmente, los pacientes tienen que pasar por hasta siete especialistas, según la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder). "Se tarda en detectar la enfermedad huérfana varios años. Yo tengo pacientes que todavía no tienen un diagnóstico", afirma la miembro del Comité Asesor de Feder y pediatra de la unidad de Endocrinología y Diabetes Infantil del Hospital Universitario Central de Asturias, Isolina Riaño Galán. "Seguramente haya personas que lleguen a aguardar una década", agrega.
Un ejemplo es la hipertensión arterial pulmonar, una enfermedad rara que en España afecta a 50 personas por millón de habitantes. Su sintomatología inicial es tos, molestias en el pecho y cansancio, por lo que es difícil distinguirla de la de otras patologías más comunes como el asma o la bronquiolitis crónica.
Los expertos estiman que más de la mitad de los pacientes con enfermedad rara se quedan sin un diagnóstico o incluso continúan su camino con un dictamen incorrecto. La doctora Charo Cazorla, neuropediatra, y el doctor Pablo Tutor de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes y Minoritarias del Servicio de Medicina Interna del Hospital Puerta de Hierro de Madrid dicen que "no siempre se disponen de herramientas precisas para el diagnóstico y hay que derivar al paciente, prolongando aún más el tiempo hasta el diagnóstico".
Asimismo, la detección de enfermedades raras ha protagonizado avances de la mano de la genética. La tecnología de secuenciación de nueva generación está permitiendo detectar las causas moleculares. "La secuenciación del genoma antes solo se utilizaba para la investigación y ahora se usa en la práctica asistencial", afirma la asesora de Feder. A juicio del sector, la creación de equipos multidisciplinares y más formación en las enfermedades raras ayudaría a dar una vuelta de 180 grados a la situación.
El desarrollo de tratamientos
El catálogo español está compuesto por 78 medicamentos para enfermedades raras que apenas son el 53% de los que Europa ha dado luz verde. Esto significa que todavía quedan 43 fármacos por incluir. Cabe subrayar que dos de cada cinco son antitumorales y un 24% están dirigidos a patologías metabólicas. La directora del departamento Medical Affairs de PharmaMar, María José Pontes, explica que la causa de que solo hayan aterrizado la mitad de los fármacos en España se debe a la "complejidad del proceso regulador". "Cuando se aprueba un fármaco a nivel europeo, después tiene que pasar por las comisiones de precio y reembolso de cada país. La situación va a cambiar en el caso de los medicamentos oncológicos y desde 2025 habrá una comisión europea que valorará el precio reembolso en diferentes países".
A día de hoy, una serie de patologías raras "no poseen un tratamiento específico, siendo el único disponible el tratamiento sintomático, es decir, para los síntomas que surjan", indican la doctora Cazorla y el doctor Tutor. También hay enfermedades que sí que cuentan con terapias más o menos específicas, pero presentan efectos secundarios importantes, que hace que su manejo sea complejo.
El desarrollo de un medicamento huérfano comienza en el laboratorio, continua con la designación huérfana, avanza en los ensayos clínicos, pasa por la Agencia Europea del Medicamento y finalmente termina en el paciente. Parece un proceso sencillo, sin embargo presenta varios cuellos de botella.
No se conoce el desarrollo y el mecanismo de actuación de todas las enfermedades raras. La falta de entendimiento afecta a las variables a medir en los ensayos clínicos: "Dificultan el desarrollo de medicamentos. Puede que no sepas qué pasará a estos pacientes con los años. No está todo descrito", asegura el director ejecutivo y fundador de Minoryx Therapeutics, Marc Martinell. También afecta el diagnóstico tardío de este tipo de patologías.
Otro cuello de botella es la inversión. Es cierto que con los años ha mejorado, pero no se puede comparar con el desembolso para la investigación de otras enfermedades como el Alzheimer. "Necesitamos una partida más grande. Además, las empresas buscan recuperar la inversión, por eso a veces las terapias son tan caras", apunta la doctora del Hospital Universitario Central de Asturias.
No obstante, el obstáculo más relevante es el reclutamiento de pacientes para el estudio. Para que un ensayo pase los filtros de las autoridades regulatorias, se necesitan muchas personas que, sobre todo, estén bien diagnósticados. Pero como este tipo de enfermedades afecta a un grupo pequeño de personas, normalmente suelen ser investigaciones internacionales. "España está participando en muchos de esos estudios y es hacia lo que tenemos que avanzar, a esa colaboración más allá de las fronteras", afirma Riaño Galán. "Como hay pocos pacientes necesitas muchos centros, lo cual hace que la inversión sea mayor que en estos tipos de patologías", indica María José Pontes.
Así, el tiempo medio de un ensayo clínico es una década. Cabe subrayar que actualmente hay un proyecto europeo que pretende apoyar el desarrollo de aproximadamente 1.000 nuevas terapias en 2030.
A pesar de un escenario lleno de obstáculos, ha habido avances en la investigación de nuevos tratamientos. El más innovador es la terapia génica. "Se están haciendo ensayos clínicos y los medicamentos están mostrando eficacia en algunas enfermedades, tanto modificando su curso como llegando a una cura definitiva", exponen los doctores del Hospital Puerta de Hierro. Además, "se están haciendo estudios para buscar una mayor precisión en los tratamientos en cuanto a eficacia y seguridad", agrega María José Pontes.
También estos últimos años se ha empezado a aplicar la combinación de terapias. "Antes se usaba un primer fármaco y si no funcionaba se pasaba a otro. Ahora, se tratan inicialmente con dos o incluso con tres diferentes a la vez", indica el director médico en España y Portugal de MSD, Joaquín Mateos Chacón. De igual importancia, han mejorado las técnicas quirúrgicas y cada vez más cirujanos están especializados en las intervenciones de enfermedades raras.
Hay compañías que tienen proyectos interesantes. Por ejemplo Johnson & Johnson están investigando nuevos tratamientos para la enfermedad hemolítica perinatal, miastenia gravias, polineuropatía dsmielinizante inflamatoria crónica y miopatias idiopáticas inflamatorias y la hipertensión arterial pulmonar. Para la última patología mencionada, Mateos Chacón afirma que, en general, los laboratorios están centrándose en "medicamentos capaces de dilatar la arteria, mejorar los síntomas, de actuar sobre la estructura de la arteria pulmonar y modificar la evolución de la enfermedad".
Asimismo, MSD tiene puesto el foco en el estudio de dos medicamentos: Sotacercept – está esperando el sí de la agencia regulatoria europea y estadounidense -, un inhibidor de la señalización de la activina que equilibra el balance entre los procesos proliferativos y antiproliferativos que tienen lugar en la pared de los vasos pulmonares; y otro tratamiento (en fase II) que "se activa por vía inhalada limitando el efecto a nivel periférico y reduciendo los efectos adversos".
Por su parte, PharmaMar está desarrollando medicamentos contra sarcomas con la experiencia que poseían de un fármaco que ya vio la luz de las agencias regulatorias, Yondelis. Además, están investigando Zepzelca para el leiomiosarcoma.
También están envueltos en la investigación de nuevos tratamientos laboratorios de un tamaño menor. Un ejemplo es Minoryx Therapeutics, una compañía española que nace de la voluntad de crear innovadores fármacos y tras experiencias personales en torno a las enfermedades raras. "Estamos trabajando en las patologías que afectan al sistema nervioso central, por ejemplo, la adrenoleucodistrofia, una enfermedad que deriva en una discapacidad física importante y en pocos años a la muerte", dice Marc Martinell.
Todavía queda un gran camino que recorrer en las enfermedades raras. Para ello, es necesario llevar a cabo una serie de mejoras. Es esencial disponer de centros que tengan un conocimiento especializado de las patologías huérfanas y sea allí dónde se derive a los pacientes para, por un lado, llevar a cabo el diagnóstico, y por otro, investigar nuevos fármacos. También debe haber redes en los hospitales que sean capaces de derivar a las personas a estas clínicas. Pero, lo más relevante es la necesidad de la colaboración público-privada y multidisciplinar entre los profesionales para seguir avanzando en el conocimiento y detección de las enfermedades huérfanas.