Investigadores del Instituto Broad del MIT y del Laboratorio Jackson (Estados Unidos) han utilizado la edición primaria, una forma precisa y versátil de edición genética, para corregir la causa raíz de la hemiplejía alternante de la infancia (HAI) en ratones.
En profundidad
A los pocos meses de edad, los bebés que nacen con HAI comienzan a experimentar episodios aterradores de parálisis y convulsiones, y pronto presentarán retrasos en el desarrollo y discapacidad intelectual. No existe cura ni tratamiento eficaz para esta rara enfermedad genética, pero una nueva investigación sugiere una posible vía para lograrla.
En un nuevo artículo en 'Cell', los investigadores emplearon un enfoque escalable para desarrollar tratamientos de edición primaria que repararon directamente cinco mutaciones genéticas diferentes causantes de HAI.
Los ratones que recibieron el tratamiento presentaron síntomas de HAI mucho menos frecuentes y menos graves, y sobrevivieron más del doble que los ratones no tratados. Este trabajo representa la primera vez que se utiliza la edición primaria para tratar una enfermedad neurológica en animales, lo que ofrece esperanzas para el tratamiento de personas con HAI y otros trastornos genéticos cerebrales.
La gran mayoría de los casos de HAI se deben a una de cuatro mutaciones en ATP1A3, un gen esencial para la función neuronal. En el nuevo trabajo, el equipo de investigadores se propuso desarrollar simultáneamente tratamientos de edición primaria que pudieran corregir cinco mutaciones de ATP1A3, incluidas las cuatro más comunes, una escala que rara vez se ha intentado en la investigación de edición genética terapéutica.
La mayoría de los demás tratamientos de edición genética, están diseñados para corregir una mutación a la vez. Los científicos trabajaron en la corrección de las cinco mutaciones, la optimización de los experimentos, el ahorro de recursos y la comprobación de la solidez de la ciencia subyacente.
"Desarrollamos un marco robusto para corregir múltiples mutaciones en paralelo", expone Alexander Sousa, uno de los tres primeros autores, junto con Holt Sakai, del laboratorio del Instituto Broad, y Markus Terrey, del Laboratorio Jackson. "Este esfuerzo se centró en crear un modelo que pudiera aplicarse rápidamente también a otras enfermedades raras".
Los investigadores probaron primero sus estrategias en cultivos celulares de pacientes con HAI. Demostraron que podían reparar correctamente las mutaciones de AHC en hasta el 90% de las células tratadas, con cambios mínimos en otros tramos de ADN.
Posteriormente, el grupo colaboró con investigadores del Laboratorio Jackson para probar sus tratamientos en dos modelos murinos de HAI, portadores de mutaciones en Atp1a3 similares a las de pacientes con HAI. Sin tratamiento, los ratones desarrollaron convulsiones, problemas de movimiento y fallecieron prematuramente.
Cuando los científicos inyectaron su sistema de edición en el cerebro de los animales, sus síntomas desaparecieron o se redujeron considerablemente. Los ratones tratados sobrevivieron más del doble que los animales no tratados. Además, se restableció la función de su proteína Atp1a3 en el cerebro y se mejoraron sus déficits motores y cognitivos.
A tener en cuenta
Los científicos administraron los editores primarios a células de ratones mediante virus clínicamente validados llamados AAV, que ya se utilizan en terapias génicas dirigidas a las células cerebrales aprobadas por la FDA.
El equipo también probó la terapia génica tradicional, que inyectó una copia extra sana del gen ATP1A3 a las células, y descubrió que los síntomas no mejoraron en los animales. Este hallazgo resalta la ventaja única de usar la edición genética para corregir directamente una mutación que resulta en una proteína defectuosa y causante de enfermedades, afirmaron los investigadores.
Debido a que el tratamiento requiere una inyección directa en el cerebro poco después del nacimiento, el equipo ahora está explorando métodos de administración menos invasivos y si el tratamiento más tarde en la vida aún podría ser efectivo.
Más allá de la HAI, el equipo considera su enfoque como un modelo para abordar otras enfermedades genéticas raras, especialmente las que afectan al cerebro. Gracias a la capacidad de diseñar y probar rápidamente múltiples tratamientos de edición genética a la vez, esperan aplicar la misma precisión y rapidez a muchas otras afecciones.