Un equipo de científicos del Instituto San Raffaele-Telethon de Terapia Génica (SR-Tiget) de Milán (Italia) ha identificado una ventana única poco después del nacimiento. En concreto, han observado que las células madre sanguíneas circulantes pueden ser una diana eficaz a la hora de aplicar terapia génica directamente en el organismo . El estudio, publicado en 'Nature', abre nuevas vías para el tratamiento de algunos trastornos genéticos de la sangre sin necesidad de trasplante de células madre ni quimioterapia.
En profundidad
SR-Tiget es reconocido internacionalmente como un centro líder en terapia génica basada en vectores lentivirales , con una sólida trayectoria en la aplicación clínica de investigaciones de vanguardia. La investigación fue realizada por la doctora Michela Milani, primera autora del estudio, bajo la supervisión del profesor Luigi Naldini, director de SR-Tiget, y el doctor Alessio Cantore, jefe de grupo del mismo instituto.
La terapia génica con vectores lentivirales ya ha logrado importantes éxitos clínicos cuando se aplica ex vivo, lo que significa que las células madre de los pacientes se modifican genéticamente en el laboratorio y se reinfunden después de la quimioterapia.
El nuevo estudio investiga un enfoque diferente: la administración de vectores lentivirales directamente al torrente sanguíneo ( in vivo ) . Los autores descubrieron que, en ratones recién nacidos, y hasta las dos primeras semanas de vida, la cantidad de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) en circulación es significativamente mayor que en animales de mayor edad. Esta ventana postnatal permite la transferencia génica mediante inyección sistémica, lo que conduce al injerto a largo plazo y a la producción de células sanguíneas multilinaje.
Tras el nacimiento, las células madre sanguíneas deben trasladarse desde el hígado, donde han residido durante los últimos meses del embarazo, hasta su ubicación definitiva en la médula ósea. Descubrimos que, al viajar de esta manera por la circulación, se puede acceder a ellas con mayor facilidad mediante vectores intravenosos y, por lo tanto, modificarlas genéticamente sin necesidad de extraerlas y procesarlas fuera del cuerpo, detalla el doctor Milani.
Los investigadores probaron el enfoque en modelos de ratón de tres enfermedades genéticas: ADA-SCID , una forma de inmunodeficiencia grave debida a la falta de linfocitos funcionales; Osteopetrosis autosómica recesiva , una enfermedad ósea debida a un deterioro de las células remodeladoras óseas transportadas por la sangre; Anemia de Fanconi , un síndrome de insuficiencia de la médula ósea causado por una reparación defectuosa del ADN que afecta especialmente a las células madre.
Más detalles
En los tres modelos, la transferencia génica in vivo produjo importantes beneficios terapéuticos que prolongaron la vida . Cabe destacar que, en la anemia de Fanconi, las células madre corregidas repoblaron progresivamente el sistema sanguíneo y previnieron la insuficiencia de la médula ósea, lo que refleja la ventaja de supervivencia y crecimiento sobre las células defectuosas observada en estudios de terapia génica en humanos.
Para aumentar aún más el número de células madre circulantes y ampliar la ventana de tratamiento, el equipo utilizó fármacos movilizadores clínicamente aprobados (G-CSF y Plerixafor) para forzar la salida de las células madre de sus nichos tisulares, logrando una mayor eficiencia en la transferencia génica y ampliando la ventana terapéutica/intervencionista a ratones de mayor edad. También optimizaron los vectores lentivirales para mejorar su estabilidad y absorción.
Además, el equipo detectó HSPC circulantes también en la sangre de recién nacidos humanos y durante los primeros meses de vida, lo que coincide con sus observaciones en ratones. Estos datos respaldan la hipótesis de que esta ventana de oportunidad también podría existir en humanos.
"Este estudio demuestra que la administración in vivo de genes lentivirales a células madre sanguíneas es viable durante un período corto pero accesible en las primeras etapas de la vida como estrategia de terapia génica para trastornos sanguíneos. Si bien su eficacia sigue siendo limitada en comparación con los tratamientos ex vivo establecidos, podría ser suficiente, si se replica en bebés humanos, para beneficiar algunas enfermedades genéticas como las inmunodeficiencias graves o la anemia de Fanconi", resume el doctor Cantore .
Curiosamente, cuando extraemos células madre de la sangre de ratones adultos o humanos, incluso tras la movilización, requieren estímulos de activación para permitir una transferencia génica lentiviral eficiente. Por el contrario, a estas edades tempranas, no solo hay más células madre en circulación, sino que también son más permisivas a la transferencia génica. Estudios posteriores investigarán las bases biológicas de esta mayor permisividad y cómo podríamos replicarla en edades posteriores", añade por su parte el profesor Naldini. DOI: 10.1038/s41586-025-09070-3.
