Científicos del Baylor College of Medicine (Estados Unidos) y colaboradores internacionales han descubierto un nuevo factor previamente desconocido que media los efectos clínicamente relevantes de la metformina: el cerebro. Al descubrir una vía cerebral implicada en la acción antidiabética de la metformina, los investigadores han descubierto nuevas posibilidades para tratar la diabetes de forma más eficaz y precisa. El estudio se publica en 'Science Advances'.
En profundidad
Se trata de un hito destacado, ya que, aunque la metformina ha sido el medicamento de referencia para controlar la diabetes tipo 2 durante más de 60 años, los investigadores aún no tienen una visión completa de su funcionamiento.
"Es ampliamente aceptado que la metformina reduce la glucemia principalmente al reducir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han demostrado que actúa a través del intestino", relata el doctor Makoto Fukuda, autor correspondiente y profesor asociado de pediatría y nutrición en Baylor. "Estudiamos el cerebro, ya que es ampliamente reconocido como un regulador clave del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo. Investigamos si el cerebro contribuye a los efectos antidiabéticos de la metformina y, de ser así, cómo lo hace".
El equipo se centró en una pequeña proteína llamada Rap1, presente en una parte específica del cerebro conocida como hipotálamo ventromedial (HVM). Los investigadores descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir la glucemia en dosis clínicamente relevantes depende de la desactivación de Rap1 en esta región cerebral.
Para comprobarlo, el laboratorio de Fukuda y sus colegas utilizaron ratones modificados genéticamente que carecían de Rap1 en su VMH. Estos ratones recibieron una dieta rica en grasas para simular la diabetes tipo 2. Al administrarles dosis bajas de metformina, el fármaco no logró reducir su glucemia. Sin embargo, otros medicamentos para la diabetes, como la insulina y los agonistas del GLP-1, siguieron siendo eficaces.
Más detalles
Para demostrar aún más que el cerebro es un factor clave, los investigadores inyectaron pequeñas cantidades de metformina directamente en el cerebro de ratones diabéticos. El resultado fue una disminución significativa de la glucemia, incluso con dosis miles de veces menores que las que se administran habitualmente por vía oral.
"También investigamos qué células del VMH participaban en la mediación de los efectos de la metformina", informa Fukuda. "Descubrimos que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente implicadas en la acción del fármaco".
Utilizando cortes cerebrales, los científicos registraron la actividad eléctrica de estas neuronas. La metformina incrementó la actividad de la mayoría de ellas, pero solo si Rap1 estaba presente. En ratones sin Rap1 en estas neuronas, la metformina no tuvo ningún efecto, lo que demuestra que Rap1 es esencial para que la metformina active estas neuronas y reduzca la glucemia.
A tener en cuenta
"Este descubrimiento cambia nuestra perspectiva sobre la metformina", incide Fukuda. "No solo actúa en el hígado o el intestino, sino también en el cerebro. Descubrimos que, si bien el hígado y los intestinos necesitan altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos".
Aunque pocos fármacos antidiabéticos actúan sobre el cerebro, este estudio demuestra que la metformina, ampliamente utilizada, lo ha hecho desde siempre. "Estos hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes que actúen directamente sobre esta vía cerebral", augura Fukuda. "Además, la metformina es conocida por otros beneficios para la salud, como retrasar el envejecimiento cerebral. Planeamos investigar si esta misma señalización cerebral de Rap1 es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro".