El cáncer de páncreas tiene una de las tasas de supervivencia más bajas de todos los tipos de cáncer: alrededor del 10 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años después del diagnóstico. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas reciben una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores del bloqueo de puntos de control, diseñados para estimular las propias células T del organismo para que ataquen las células tumorales, no suelen ser eficaces contra los tumores pancreáticos. Sin embargo, las terapias que utilizan células T diseñadas para atacar tumores han demostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.
Estas terapias implican la programación del receptor de células T (TCR) para que reconozca un péptido o antígeno específico presente en las células tumorales. Se están realizando numerosos esfuerzos para identificar las dianas más eficaces, y los investigadores han descubierto algunos antígenos prometedores que consisten en proteínas mutadas que suelen aparecer al secuenciar los genomas del cáncer de páncreas.
En el nuevo estudio, el equipo del MIT y Dana-Farber quería ampliar esa búsqueda a muestras de tejido de pacientes con cáncer de páncreas, utilizando inmunopeptidómica, una estrategia que implica extraer los péptidos presentados en la superficie celular y luego identificarlos mediante espectrometría de masas.
Utilizando muestras tumorales de aproximadamente una docena de pacientes, los investigadores crearon organoides: crecimientos tridimensionales que replican parcialmente la estructura del páncreas. El análisis inmunopeptidómico, reveló que la mayoría de los antígenos nuevos presentes en los organoides tumorales eran antígenos crípticos. Si bien se han observado péptidos crípticos en otros tipos de tumores, esta es la primera vez que se encuentran en tumores pancreáticos.
Cada tumor expresó un promedio de unos 250 péptidos crípticos y, en total, los investigadores identificaron alrededor de 1.700 péptidos crípticos. Los investigadores analizaron tejidos sanos para determinar si alguno de estos péptidos crípticos se encontraba en células normales. Descubrieron que aproximadamente dos tercios de ellos también se encontraban en al menos un tipo de tejido sano, dejando unos 500 que parecían estar restringidos a las células de cáncer de páncreas.
Para probar si estos antígenos podrían tener potencial como objetivos para tratamientos basados en células T, los investigadores expusieron alrededor de 30 de los antígenos específicos del cáncer a células T inmaduras y descubrieron que 12 de ellos podían generar grandes poblaciones de células T dirigidas a esos antígenos.
Los investigadores diseñaron una nueva población de linfocitos T para expresar dichos receptores. Estos linfocitos T modificados fueron capaces de destruir organoides cultivados a partir de células tumorales pancreáticas derivadas de pacientes. Además, cuando los investigadores implantaron los organoides en ratones y los trataron con los linfocitos T modificados, el crecimiento tumoral se ralentizó significativamente.
Esta es la primera vez que se ha demostrado el uso de linfocitos T dirigidos a péptidos crípticos para destruir células tumorales pancreáticas. Si bien los tumores no se erradicaron por completo, los resultados son prometedores, y es posible que la capacidad de destrucción de los linfocitos T se refuerce en trabajos futuros, afirman los investigadores.
El laboratorio de Freed-Pastor también está empezando a trabajar en una vacuna dirigida a algunos de los antígenos crípticos, lo que podría ayudar a estimular las células T de los pacientes para que ataquen los tumores que expresan dichos antígenos. Dicha vacuna podría incluir una colección de los antígenos identificados en este estudio, incluyendo aquellos que se encuentran frecuentemente en múltiples pacientes.
Este estudio también podría ayudar a los investigadores a diseñar otros tipos de terapia, como los activadores de células T: anticuerpos que se unen a un antígeno en un lado y a las células T en el otro, lo que les permite redirigir cualquier célula T para matar células tumorales. Los investigadores afirman que es probable que cualquier posible vacuna o terapia con células T tarde algunos años en probarse en pacientes.
