Es importante que la sociedad tenga conocimiento de lo positivo que tiene estudiar dianas terapéuticas para el tratamiento personalizado de los pacientes con cáncer. Hay que descubrir cuáles son los talones de Aquiles de las células cancerosas, qué moléculas las distinguen de las normales y cuáles son esenciales para su funcionamiento, para combatirlas de forma totalmente personalizada.
Es la medicina personalizada por excelencia. Si la oncología fuera una guerra real en el terreno y el cáncer fuera el ejército enemigo, las dianas terapéuticas serían sus secretos mejor guardados. Es decir, aquellas informaciones tácticas en pos de las cuáles lanzaríamos a nuestros mejores espías. Es una metáfora que utiliza Ricardo Cubedo, responsable de Sarcomas y de Cáncer Hereditario del Servicio de Oncología Médica de MD Anderson Cancer Center Madrid, para dejar claro qué son las dianas terapéuticas.
Añade que una diana "pata negra" suele ser una molécula que distingue a las células cancerosas de las otras células normales entre las que le gusta camuflarse. Esto, además, es algo que necesita para realizar su nefasto cometido de multiplicarse sin parar, destrozar los tejidos circundantes y esparcirse por el cuerpo. "Encontrar una buena diana es como averiguar dónde están los fusibles de un circuito eléctrico que queremos inutilizar", manifiesta.
Mariano Provencio, jefe de Oncología del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, remarca que se trata de dirigir un tratamiento, de forma específica, a un concreto receptor. "Esa diana tiene que tener influencia sobre la progresión tumoral", avisa. Las dianas terapéuticas son alteraciones en el genoma de un tumor para las que disponemos de fármacos que van dirigidos contra ellas. Estos tratamientos, que sólo funcionarán en los pacientes con una alteración concreta, inactivan algunas de las maneras que tienen los tumores para crecer. La inhibición de la diana no debe interferir sobre la vida del paciente.
Mediante el uso de dianas terapéuticas, somos capaces de predecir qué pacientes se van a beneficiar de un determinado tratamiento
"El cáncer es un proceso donde toda la diferenciación que se produce en la célula tumoral, con respecto de la célula normal, subyace en cambios genéticos, en lo que es el código genético de la célula tumoral", señala Jesús García-Foncillas, director del Instituto Oncológico OncoHealth, perteneciente al Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Esos cambios genéticos provocan alteraciones en la estructura de la célula tumoral y que la diferencian de la normal. Los elementos diferenciales, por ser una condición propia que sólo ocurre en la célula tumoral, son los que se emplean para desarrollar tratamientos que luchen contra la célula tumoral.
En este proceso, ha sido clave la investigación en biología del cáncer para poder determinar tumor a tumor, en los distintos tipos de cánceres, elementos que sean lo más específicos posibles de la célula tumoral respecto a la célula normal. Una vez identificados, el objetivo es diseñar una molécula capaz de unirse a la arquitectura específica propia de la célula tumoral. Al adherirse a esa estructura que está en la célula tumoral, y no en la normal, el medicamento busca provocar una parada y un daño suficientemente importante sobre la célula tumoral sobre la cual se interviene. Va a por células malignas.
La quimioterapia no distingue entre células tumorales y células normales. Si bien, Cubedo destaca que "muchos tratamientos de precisión han de combinarse con la vieja quimioterapia para ser eficaces o sus resultados se resumen en evitar un porcentaje de recaídas o en alargar en algunos meses la vida de los pacientes incurables".
Este doctor declara que lo que ciertamente distingue a los tratamientos dirigidos de la antigua terapéutica contra el cáncer es que "ahora sabemos exactamente a qué dianas apuntamos y el porqué, en lugar de los palos de ciego de la quimioterapia del siglo XX". Con los nuevos tratamientos molecularmente dirigidos, los fracasos y las victorias parciales son tan valiosos como las victorias, porque su análisis muestra cuál debe ser el siguiente paso lógico en el tratamiento. Antes, sólo se aprendía cuando se daba con un tratamiento eficaz, mientras que los fallos devolvían, sin más, a la casilla de salida. Provencio opina que "no se deben frivolizar los tratamientos antidiana" A su juicio, hay que reclamar que el profesional sanitario que los ponga posea formación específica. Del mismo modo, "habrá que asumir que sólo determinados centros los podrán administrar" porque el tratamiento diana conlleva "sus riesgos y sus toxicidades". El que sea diana dirigido no quiere decir que no tenga toxicidad.
Según García-Foncillas, "las dianas terapéuticas hacen referencia a determinadas características que normalmente son proteínas específicas que se encuentran en la célula tumoral, y no en la célula normal". Se requiere un estudio pormenorizado del tumor. Al identificarlas, hay un proceso de desarrollo de fármacos con alta sensibilidad para unirse a esa estructura y provocar una parada en la función de la célula tumoral. Si la parada es muy intensa, puede llegar a matarla.
Las dianas no son iguales
No todas las proteínas tienen el mismo peso dentro de la célula tumoral. Hay algunas que son fundamentales para que la célula tumoral funcione bien, incluso que son responsables de su comportamiento agresivo. Por este motivo, es crucial seleccionar aquellas dianas que cuentan con un papel crítico para la célula tumoral. A la hora de tratar un paciente, hay que dirigir los esfuerzos tanto en el diseño y desarrollo del medicamento como en localizar aquellas dianas concretas que tienen un impacto mayor sobre la célula tumoral. Esto implica un planteamiento de una medicina muy individualizada. Habrá todo un elenco de fármacos que no van a funcionar en todas las situaciones, sino que lo harán específicamente en aquellos tumores donde, al analizarlos, esté la diana en cuestión.
Fernando López-Ríos, director de Anatomía Patológica-Laboratorio de Dianas Terapéuticas de HM Hospitales, explica que, mediante el uso de dianas terapéuticas, somos capaces de predecir qué pacientes se van a beneficiar de un determinado tratamiento, "e incluso en muchas ocasiones se puede cuantificar la verdadera utilidad".
Para identificar las alteraciones genéticas en los pacientes de cáncer; las principales tecnologías que se usan en la práctica clínica son la inmunohistoquímica (estudia las proteínas), la hibridación in situ fluorescente (estudia amplificaciones, delecciones o reordenamientos) y la reacción en cadena de la polimerasa (también llamada PCR). Una versión muy mejorada de PCR es la "secuenciación de próxima generación" (más conocida por sus siglas en inglés, NGS), que permite estudiar miles de alteraciones genómicas en un solo procedimiento de laboratorio. "Utilizando estas tecnologías se pueden identificar aquellas alteraciones genéticas con un potencial valor pronóstico y predictivo de respuesta a los tratamientos", indica López-Ríos.
¿Qué dianas terapéuticas son las principales a la hora de decidir el tratamiento de los pacientes con cáncer? El director de Anatomía Patológica-Laboratorio de Dianas Terapéuticas de HM Hospitales aclara que cada tipo de tumor posee las suyas. "Hay que tener en cuenta que los tumores cambian después de los tratamientos", matiza. Por eso, es necesario estudiar dianas terapéuticas cuando se desarrollan resistencias, ya que van apareciendo fármacos nuevos que mejoran los anteriores.
Hay medicamentos contra dianas terapéuticas contra proteínas que tienen función de receptores de membrana de la célula tumoral; contra proteínas que están en la parte del citoplasma, de la parte interna de la célula tumoral; contra dianas que están en el núcleo de la célula tumoral. "Las dianas terapéuticas y los fármacos, aunque mayoritariamente hacen referencia a características de lo que es el tumor, también pueden identificar determinadas proteínas que están en la superficie o en el contexto del sistema inmunológico que nos permiten activar el sistema inmune para que su acción sea más fuerte y larga en el tiempo", describe García-Foncillas. Hay fármacos que van dirigidos contra las células del sistema inmune. El objetivo de éstos es actuar sobre las células del sistema inmune, como son los linfocitos, para que su acción sea más intensa y duradera contra el tumor. Igualmente, hay fármacos que son dirigidos contra determinadas dianas que lo que hacen es bloquear la formación de los vasos sanguíneos que promueven las células tumorales para facilitarse la llegada de oxígeno y de nutrientes. De momento, no existen dianas contra el cáncer, en general. Son distintas para un sarcoma, un melanoma o un cáncer de colon, así que hace falta conocimiento y experiencia por parte del oncólogo para saber qué "fusible" buscar en cada caso y tratar de la mejor manera posible a cada uno de sus pacientes.
Hoy día, los éxitos más llamativos (de fármacos dirigidos a la inmunoterapia) se están consiguiendo en el tratamiento del cáncer de pulmón y del melanoma
Hoy día, los éxitos más llamativos se están consiguiendo en el tratamiento del cáncer de pulmón y del melanoma. El de pulmón es uno de los cánceres en los que más se usan actualmente las dianas terapéuticas. Es por la multitud de fármacos dirigidos frente a ellas, incluyendo la inmunoterapia, que existen porque se puede estudiar una gran cantidad de dianas terapéuticas en esta enfermedad. Los linfomas, el cáncer de mama y el de intestino grueso fueron las primeras variedades de cáncer en beneficiarse de tratamientos dirigidos, aunque debían combinarse con quimioterapia en la mayoría de los casos.
Luego, a finales del siglo XX, se consiguieron algunas victorias memorables, como el tratamiento del GIST (una variedad muy rara de sarcoma del intestino) con imatinib, un tratamiento dirigido contra una diana específica (una proteína que se llama KIT) que cambió drásticamente el pronóstico de los pacientes, aumentando su supervivencia de apenas unos meses a más de una década en casi todos los casos.
En el cáncer de mama, la diana más específica y que más tiempo lleva es contra el receptor hormonal positivo. Provencio especifica que el tamoxifeno es una de las terapias dirigidas que más años llevan disponibles. Considera, no obstante, que "es ahora cuando emergen las dianas terapéuticas e inhibidores contra ellas" y que antes muchas veces pasaba que se conocía la diana, pero no el fármaco que la inhibe.
Cubedo puntualiza que el melanoma, en poco tiempo, ha pasado de ser uno de los tumores malignos de peor pronóstico, cuando se esparcía por el cuerpo, al primer ejemplo de un cáncer frecuente en el que se están documentando curaciones genuinas de metástasis gracias a los tratamientos dirigidos contra dianas moleculares.
Dinámicos
Los tumores cambian. "Lo que el tumor es ahora mismo puede ser distinto a lo que era hace seis meses", advierte García-Foncillas. Incide en que el análisis de los biomarcadores debe llevarse a cabo en el momento en el que se va a plantear el tratamiento. Si a un paciente que viene de un proceso largo, de meses o de años, se le quiere programar un nuevo tratamiento con dianas terapéuticas, porque los anteriores no les han funcionado, caben dos posibilidades: volver a biopsiar el tumor para ver qué es lo que presenta, cuál es su característica, o efectuar una biopsia líquida, que es tomar una muestra de sangre y buscar en cantidades minúsculas, nanoscópicas, lo que es el código genético del tumor. Es lo que se está aplicando en casos en los que no hay una lesión metastásica del tumor fácilmente accesible como para tomar una biopsia.
Otra opción para la que se está usando la biopsia líquida es para comprobar si las características del código genético del tumor, que se detectaron en sangre, cambian con el tratamiento. O sea, para conocer si se está respondiendo al tratamiento. López-Ríos concluye que, "si somos capaces de secuenciar todos los tumores que presentan los pacientes, incluso aunque no estén en un fase muy avanzada, lograremos conseguir prolongar su cantidad y su calidad de vida". García-Foncillas comenta que un estudio de EE UU ha determinado que, globalmente, un 8,3 por ciento de los pacientes se beneficia de las terapias diana.
Con todo, conocer el programa genético del cáncer de un paciente permitirá al especialista ir un paso por delante, saber cuáles tienen más probabilidades de recaer y adivinar los que serán resistentes a algunos tratamientos o sensibles a otros. El de las dianas moleculares es el camino a seguir en el siglo XXI, eso está claro.
"Yo creo que es el futuro de la oncología. Ya ha pasado la época en la que sólo utilizábamos quimioterapia, aunque no quiere decir que ésta no sea útil y eficaz con muchos tumores. En estos momentos, tenemos fármacos que han abierto una brecha nueva. El concepto de buscar la diana ha hecho que todos pensemos en dianas a la hora de buscar un tratamiento", confirma Provencio. Ésta "es una nueva aproximación al tratamiento" de los pacientes. Cada tipo de tumor tiene una diana específica. Hay terapias diana que cambian el diagnóstico de las enfermedades, pero estamos prácticamente al inicio del camino.