Aunque Friends lo fue todo para Matthew Perry, Chandler en la popular serie de NBC, el actor acumuló a lo largo de su carrera otras apariciones en películas y ficciones de televisión desde su debut en la cinta A Night in the Life of Jimmy Reardon, a finales de los 80.
Perry, hallado muerto a los 54 años en el jacuzzi de su casa, entró en 1987 en la serie Second Chance y en 1990 participó en Sydney. También llegó a tener un papel en 90210 (Sensación de vivir) y en la comedia Home Free, justo antes de fichar por Friends y convertirse en uno de los actores mejor pagados del mundo gracias a su papel del inolvidable Chandler.
En 1997, cuando ya era una estrella, protagonizó la película Solo los tontos se enamoran (alquiler en Apple TV), junto a Salma Hayek. Más tarde, tuvo varias apariciones en El ala oeste de la Casa Blanca que le valieron dos nominaciones a los Premios Emmy al mejor actor invitado en una serie dramática en los años 2003 y 2004.
Una vez que Friends ya había acabado, protagonizó la serie Studio 60 on the Sunset Strip, dirigida por Aaron Sorkin, entre 2006 y 2007, y la película para televisión (TNT) The Ron Clark Story, por la que también estuvo nominado al Globo de Oro y al Emmy. Junto a Zac Efron protagonizó, en 2009, la película 17 Again.
Volvió a las series con Mr. Sunshine, Go On y The Odd Couple, su último trabajo como protagonista (2017). Como invitado, apareció en The Good Wife, The Good Fight y también se dejó ver en las series de sus compañeras de Friends: Cougar Town, de Courtney Cox (Monica), y Web Therapy, que protagonizaba Lisa Kudrow (Phoebe).
