Científicos del General de Massachusetts Brigham (Estados Unidos) detallan en una entrevista en 'Science' los resultados de un nuevo estudio que descubre un ARN protector del riñón que podría transformar el tratamiento de enfermedades.
En profundidad
Según explican, las células contienen moléculas auxiliares llamadas ARN de transferencia (ARNt), que transportan los componentes básicos (aminoácidos) para la síntesis de proteínas. Estos ARNt se pueden descomponer en fragmentos más pequeños, llamados ARN derivados de ARNt (ARNts o tDR), que desempeñan nuevas funciones: ayudar a las células a afrontar el estrés y las situaciones difíciles.
En este estudio, los investigadores se centran en un tDR específico, denominado ARNt-Asp-GTC-3'tDR, cuya abundancia aumenta durante el estrés. El ARNt-Asp-GTC-3'tDR está presente al inicio en las células renales y aumenta en respuesta a señales de estrés relacionadas con la enfermedad en cultivos celulares y en varios modelos murinos de enfermedades renales. Cabe destacar que sus niveles también son más elevados en afecciones humanas como la preeclampsia y la enfermedad renal temprana.
El ARNt-Asp-GTC-3'tDR ayuda a proteger las células renales regulando un proceso crítico llamado autofagia, en el que las células descomponen y reutilizan sus propias partes. El bloqueo del ARNt-Asp-GTC-3'tDR en modelos de enfermedad renal provocó mayor daño renal, incluyendo muerte celular, inflamación y cicatrización.
Más detalles
Para comprobar si potenciar esta tDR podría ser útil, los investigadores desarrollaron una forma de aumentar sus niveles en los riñones de ratones. Los ratones mostraron mayor protección renal, con menos cicatrices, inflamación y lesiones, cuando esta tDR estaba presente en niveles más altos.
También aprendieron que la singular forma plegada del tDR, llamada G-quadruplex, es esencial para su efecto protector. Esta forma le permite unirse a las proteínas que gestionan la autofagia, lo que lo convierte en un posible nuevo objetivo para el tratamiento de la enfermedad renal en el futuro. "Buscamos determinar la regulación y función del nuevo ARNt-Asp-GTC-3'tDR que aumenta marcadamente con el estrés en diferentes tipos de células y se expresa en niveles altos al inicio en tejidos y células metabólicamente activos", detallan los investigadores en Science.
Para el trabajo se desarrollaron nuevas herramientas para evaluar su biogénesis, reactivos para silenciar esta molécula selectivamente mediante aprendizaje automático y administrar/aumentar sus niveles. Estas herramientas permiten un control preciso de sus niveles para investigar su función y potencial terapéutico en cultivos celulares y modelos de enfermedades.
Descubrieron así que el ARNt-Asp-GTC-3'tDR, sensible a la hipoxia, mantiene la homeostasis celular en las células renales mediante la regulación del flujo autofágico y desempeña un papel clave en la respuesta al estrés. Los niveles de ARNt-Asp-GTC-3'tDR aumentaron significativamente en modelos animales y cultivos celulares humanos, lo que mejora el flujo autofágico y protege contra la lesión celular, la inflamación y la fibrosis.
Asimismo, identificaron una molécula de ARN prometedora que podría utilizarse terapéuticamente para tratar a pacientes con enfermedades renales, como la enfermedad renal crónica. "Estamos desarrollando plataformas y herramientas para estudiar el potencial terapéutico de este tDR en enfermedades renales y cardíacas. Estas nuevas herramientas ayudarán a determinar la seguridad, la durabilidad y la posible toxicidad de los tratamientos. Además, estamos desarrollando herramientas de edición de ARN basadas en Cas13 para mejorar la expresión del tDR endógeno, una forma mucho más eficiente de manipular el tDR de la célula", concluyen los autores.